近年来，甲状腺相关疾病的发病率正逐年上升，我国甲状腺相关疾病的总患病率高达20%。甲状腺相关疾病主要包括甲状腺功能亢进（甲亢）、甲状腺功能减退（甲减）、甲状腺结节，以及甲状腺癌。甲状腺的主要生理功能是分泌甲状腺素调控机体能量代谢，而这一功能的实现依赖于甲状腺细胞表面的促甲状腺素受体（TSHR）感知垂体细胞分泌的促甲状腺激素（TSH）信号。临床研究发现，弥漫性毒性甲状腺肿（又称Graves’disease, GD）是甲状腺功能亢进的主要疾病表型，GD属于自身免疫性疾病，在人群中的总发病率约为1%，且女性的发病率远高于男性，其发病机理是机体免疫系统产生了能够特异性识别TSHR的激活型抗体，甲状腺细胞表面的TSHR受到抗体持续激活进而引起甲状腺分泌过多的甲状腺素引发疾病。

  TSH属于糖蛋白激素的一员，与绒毛膜促性腺激素CG、促黄体生成素LH，以及促卵泡激素FSH共同构成糖蛋白激素家族。在人体内，四种糖蛋白激素可作用于三种糖蛋白激素受体，除TSH可以作用于TSHR外，CG和LH可以共同作用于LHCGR，FSH则可以作用于FSHR。LHCGR和FSHR主要在性腺高表达，参与调控人体性别发育、第二性征的维持以及生殖等，同时也是目前研究治疗不孕不育以及体外辅助生殖技术的主要靶点。

  TSH作为糖蛋白激素的重要一员，由于其结构的复杂性及不稳定性，目前仍无任何TSH的结构信息被报道。TSH是用于辅助治疗甲状腺癌的重要临床药物，同时也是包括McCune-Albright 综合征、垂体促甲状腺激素腺瘤以及原发性先天性甲状腺功能减退症在内的多种重大罕见病的重要靶标和关键分子。但TSH如何作用于TSHR引发甲状腺素分泌的分子机制却一直未知；TSHR能够引发自身免疫性甲亢或甲减的发生，但人源激活型抗体和抑制性抗体是如何作用于TSHR继而引发受体激活或抑制的机制也仍然未知，而激活型抗体与激素TSH激活TSHR的方式有何区别也仍有待进一步的探索。此外，靶向TSHR的小分子别构激动剂是如何激活受体的分子机制也一直是研究的重点。

  2022年8月8日，中国科学院上海药物研究所徐华强研究员联合临港实验室蒋轶研究员、北京协和医院张抒扬教授，共同在Nature杂志上发表了最新研究成果“Hormone- and antibody-mediated activation of the thyrotropin receptor”，首次解析了全长TSHR分别处于激素TSH与人源激活型抗体M22结合的激活状态结构以及人源抑制型抗体K1-70结合下的抑制态结构。该项工作首次揭示了TSH与TSHR相互作用的细节模式，阐明了决定TSH和TSHR特异性识别的关键氨基酸残基，并揭示了TSH激活TSHR的分子机制，揭示了抗体激活或抑制受体从而引发GD和Hashimoto’s disease的分子机制，并进一步揭示了小分子别构激动剂ML-109与受体TSHR相互作用细节模式，为临床开发用于治疗甲状腺相关疾病的抗体或小分子药物提供了结构依据。

  研究团队采用单颗粒冷冻电镜技术分别对TSH激活TSHR形成的Gs复合物、人源激活型抗体M22激活TSHR形成的Gs复合物以及人源抑制型抗体结合的TSHR进行了结构重塑，其中TSH-TSHR-Gs复合物结构的整体分辨率为2.96埃，胞外局部分辨率为2.67埃，M22-TSHR-Gs复合物结构的整体分辨率为2.78埃，胞外局部分辨率为2.39埃，K1-70-TSHR复合物的分辨率为5.46埃。

  通过结构分析，研究人员首次确定了激素TSH与TSHR特异性识别的关键氨基酸残基。通过对比K1-70结合的抑制状态和TSH激活下的激活状态TSHR结构，研究人员发现K1-70可以稳定地结合处于失活状态的受体胞外结构域（ECD）表面，而TSH与失活受体ECD结合时会与细胞膜产生空间位阻，从而推动受体ECD向上偏转，即“pull”的作用；与此同时，研究人员进一步证实了从受体铰链区延伸的loop与激素TSH也存在相互作用，该loop会进一步拉动受体ECD和TSH整体向上偏转，即“pull”的作用，结合两种作用，研究人员再次证实了TSH激活TSHR仍遵循“push and pull”激活模型，即糖蛋白激素激活受体均遵循“push and pull”这一保守的激活机制。与此同时，从结构比较发现，抑制型抗体主要通过与TSH竞争性结合TSHR从而抑制受体的激活。而与抑制型抗体K1-70相比，抗体M22与处于失活态的受体ECD结合时，会与细胞膜存在空间位阻，从而推动受体ECD向上偏转，产生 “push”的作用，进一步研究表明抗体与铰链区loop并不存在相互作用，即抗体激活受体只存在“push”这一种作用方式。最后，研究人员也分析了小分子激动剂ML-109与受体TSHR相互作用的分子细节，并通过进一步的突变实验确定了决定ML-109特异性识别并激活TSHR而不激活LHCGR的关键氨基酸残基。

  综上，本研究系统性地研究了TSHR与内源性激素TSH和小分子激动剂ML-109的结构，首次揭示了激素TSH和别构激动剂ML-109诱导受体激活的机制；通过解析激活型抗体M22和抑制型抗体K1-70与TSHR的结构，揭示了TSHR 如何被自身免疫性抗体激活或抑制的结构基础，从而为针对TSHR功能异常从而引发的自身免疫性疾病的抗体药物和小分子药物发现提供了更加清晰的模板和思路。